小人物的医化三十年-第111部分
按键盘上方向键 ← 或 → 可快速上下翻页，按键盘上的 Enter 键可回到本书目录页，按键盘上方向键 ↑ 可回到本页顶部！
————未阅读完？加入书签已便下次继续阅读！
“我们可以用环氧氯丙烷在浓盐酸中分解，自制双氯代甘油，明天就可以进行烷基化双聚。”章海良看了看合成路线，语气中有些兴奋，与碘海醇反应相似度这么高的产品，研发周期不会很长。
四百二十九章 实验室长柱
探索实验表明，碘克沙醇的双聚反应转化率远没有碘海醇这么高，两个主峰纯度相加只在百分之四十到五十之间，经过一天六个实验，连续一周的小试优化，最高产品转化率也就百分之五十七，主要杂质是百分之二十左右的水解物，百分之十左右的碘海醇，百分之八左右的氧烷基及其它未知杂质。好在在液相谱图上，各杂质还能拉得开距离，证明分离度不错。
上吸附树脂分离柱试一试？结果，只三到八倍树脂体积的水洗量，水解物与碘海醇就被比较完全地洗出来了，一直到一百多倍水，才在烧杯里接到主峰。
“什么，洗液直接进液相检测结果纯度百分之一百？”看着赵定岳的中控分析结果，章海良兴奋地跳了起来，屁颠屁颠地拿着图谱找到王近之，还没开口报喜，赵定岳的手机就打过来：“这图谱积分面积太小，说明不了质量问题，我话还没说完，章海良就兴奋地把图谱拿上跑走了，万一到吴总这里，引起误解就糟了。”
结果并不可信，可洗到主峰了却是千真万确，章海良一烧杯一烧杯地接着洗液，不断地点板紫外灯下照射，一天一夜，水洗液已达到树脂倍量的千倍了，还在显色，打了针液相，积分面积与纯度与第一针差不多。接着洗，直到三千倍的水量后，积分面积才开始大辐度地减少。
第一个分离小试，二十克的投料量，五百毫升的实验室树脂柱，洗出整整一千升反应釜的水，得用中试纳滤柱来浓缩，这吸附力实在太牢了，如放大生产，得多大的纳滤设备才能满足要求啊。
经中试纳滤，小试纳滤加实验室浓缩后，得到七克样品，主峰有百分之九十四，水解物碘海醇氧烷基等都不高。但多个不明杂质相加有四个百分点，谁知道设备污染产生的还是后处理因素？
得把总洗脱倍量控制在三百倍之内，不然无法产业化。王近之与章海良核算了一下，计划先水洗去水解物与碘海醇后，再增加甲醇浓度梯度洗脱。初步的洗脱速度实验表明，主料以百分之六的甲醇水溶液洗脱，倍量在三百倍左右，但有可观数量的氧烷基也被洗出来了。
也许是我们柱太短，分离效果不好？章海良当车间主任多年，自个懂些机修，当场用一寸管一米一个螺纹，装起了一根十二米的长柱，从实验室楼顶直挂到地面，把碘克沙醇反应后的处理溶液罐到里面进行洗脱。
这根长管树脂装量足足有六升之多，三百多倍洗脱液得二千升，长度一长，阻力就大，全开条件下自然流每小时只有二十多升，一天四百多升，也就意味着章海良组每天二十四小时不间断地配制这么多溶液提到楼顶用漏斗倒下去，同时不断从一楼中控取样，合格后还得送中试车间纳滤。对于实验人员而论，这是个天量的工作量。
“我安排中试的班组长徐华贵等给你打下手，你只控制过树脂时的关键点即可。”看章海良这么楼上楼下的忙碌着，王近之与心不忍。
徐华贵是陈骨良的外甥，做事极为认真，得到吩咐后，带着两个操作工日夜地按指点分离着，并且每二小时取样一次，不怕繁琐。五天后，过柱结束的同时，中试纳滤也结束了，第六天，小试纳滤与浓缩也结束了，得到三百多克的粗品，主峰超过百分之九十六，无不明杂质峰。
神速呀，从第一批小试投料到百克以上粗品大样，设想中的高难度的双聚体造影剂碘克沙醇总共用了二十天就被我们攻克，接下来就是细节的完善与后续提纯了，王近之与章海良赵定岳等三个主创成员暗自得意。
四百三十章 主峰间杂质
得到碘克沙醇粗品后，接下去的都是些常规操作，正丁醇高温重结晶一次，去除一些小杂质峰，烘干水溶后，活性碳脱色，再用阴阳离子树脂隆电导率，减压浓缩至干，得到小试成品。
”电导率与残留溶剂指标能合格吧？”样品送到药分部后第二天，王近之问的不是液相指标，而是其它小指标，因为根据赵定岳查得的资料，这两指标比碘海醇里对应的指标要低好多，特别是电导率，得低于5μ，略有不慎便会超标。
“这两指标都合格，可是有一个指标还不确定，明天再给你们结果。“赵定岳紧锁眉头。
什么指标不能告诉？真有质量问题商量着一起解决呗，隐瞒着不说，这不是赵定岳的作风。肯定是碰到难题，他这么回答，更钩起了王近之与章海良的好奇心。
又过了一天，赵定岳的脸上还是没半份喜色，不用猜都知道，分析上没什么进展。多催只会徒增他的烦恼，王近之等只是时不时地去他的办公室坐坐，什么也不问。到了第三天，赵定岳终于忍不住了，开口对王近之与章海良说道：“碘克沙醇合不合格我到目前为止还是无法判断，只有寄给客户确定了。”
这就奇了，碘克沙醇国内有进口的，有制剂的质量指标与液相分析方法，里面详细地说明了柱子的型号、流动相的配制与具体分析条件，公司的设备与柱子与它完全配套，怎么可能得不到明确的是否合格的结论呢？王近之十分疑惑。
赵定岳解释说：“其它指标都合格了，液相纯度检测中，碘克沙醇主峰分成几个峰，其中有个杂质峰g，位置处于两个主峰之间，因为基线漂移，杂质g有多种切割方法，垂直切割不合格，水平切割或斜切都合格，虽然说由峰型分析，斜切准确性最高，可电脑默认的值是垂直切割。”
当基线不发生漂移时，各种切割的检测值偏差不大，这图谱有它的特殊性。这几天，赵定岳所做的工作就是进行无数的细节调整，希望得到基线接近水平的结果，可惜最后还是以失败告终。
“主峰分峰是同一物质立体构型不同引起的，峰与峰之间有重叠，我实在是无法做到彻底的分离。”赵定岳充满歉意地摇了摇头。
“要不，寄样品到浙大或上海有机所请教授们试一试？”王近之寄希望于万一，向他提议。
“电话里交流了，并把国外资料传真给了他们，给的回复也是没有好的办法，下面实际操作的博士更是有趣，一口咬定两个主峰是不可能的，肯定是分析方法不对，没办法，最后把国外的药典原件传真给他，才没有异议，但提不出什么有价值的分析方法意见。”赵定岳不无得意地含笑回复。方法学研究刚刚开始在国内升起，研究所与大学院校在这方面的敏感性反而不如企业，因为有些出口为主的企业更直接地面对国外药企的审计，部分质检人员从而更早地拥有了这样的质量理念，赵定岳是其中敏感性极强的分析人员之一，所以，很多情况下，着名研究所反而向他请教。
”难道连碘克沙醇注射液的样品也无法搞到，国内大医院里应当有这产品的，搞几瓶来进行对比不就得了？“王近之想起一个人：“对了，吴总的导师郭元慧教授与协和医院关系极密切，通过他到医院里拿一瓶碘克沙醇应当不难。”
航空快递几天后就到达了，有了注射液作对比，赵定岳的心里踏实了许多，很干脆地回复王近之与章海良说：“我们的碘克沙醇指标合格，并且氧烷基与碘海醇杂质两项指标比进口的要低一个档次。”
四百三十一章 放大效应
一如既往的，吴总一收到小试样品合格，商量着立即下指令安排中试。方擒虎总与徐龙川总当即表明自个的态度说：“一是客户还没反馈，二是小试条件并不成熟。这么急就开始中试，可能会给中试带来后遗症，同时，研究资料不足，事后很难补充。”
“资料中试后准备更有说服力，抢占市场制高点是企业第一要务，技术不成熟资料不完善的，让它在中试中暴露出来，补充完善即可。试不试的问题不再讨论，现在只讨论怎么试。”吴总一锤定音。
在这个问题上，王近之与吴总高度一致，先有产品再有市场，而不是先有成熟的产品，再有市场，技术成熟是一步一步来的，一口吃不成一个大胖子，但胖子是一口一口吃出来的。
新产品研发归吴总直线管理，最后大家以吴总的意见为准安排碘克沙醇中试。
反应是均相条件下进行的，温度条件平和，放热量不大，所以，中试并没有什么明显的放大效应，终点反应结果，转化率百分之五十六，杂质构成也与小试差不多。
开始过树脂了，前洗脱液的倍量与组成也与小试的处于等同水平，主馏份的洗脱用水倍量达到二百七十倍时，氧烷基开始突跃，可以停止收集产品，纳滤后进行后处理了。分析结果显示主峰与杂质构成也与小试相同，成功在望！
奇怪了，混合树脂加到溶液的重量比达到了一比三电导率还不合格，小试只用到一比十一，现在接近小试的四倍了。章海良从中试车间跑来说道。
纳滤液都合格了，后处理是各造影剂通用的方法，十分成熟，所以，当时王近之就交给了工人处理，没多加关注，谁知事情就出在这上面？
”取一针进液相，看一下产品质量有没变化，同时，召集课题组看一下操作中控记录，特别关注转产品这个节点的溶剂电导率。”反应结束时，反应液中有氯化钠生成，树脂收集的中控是液相组份，万一盐没洗干净主成份即已出来，是有可能出现这样的误判的。
“收集前我已测定了电导率，已低于50。”王涛锦忙拿过笔记本与现场记录。洗料开始几个小时的电导率曲线都作出来并记录在笔记本中了，最大电导率值为五十七，最小值为二十二，与自来水的电导率接近，可以证明过柱操作没失误。放大的全过程都无失误，那么，用的阴阳树脂用量远大于小试又是什么因素引起的呢？彼费思量。赵定岳的液相分析结果多了个紧贴主峰的前峰，这个峰没其它精制方法，只有过分离柱一条道。
“这一批用单柱过一次，洗去前峰后，加大甲醇比例把料都洗下来，全程记录电导率。”王近之与章海良吩咐后自个二十四小时盯着。
只需去除掉一个前峰即可，本身纯度又高，数量又少，只九小时，过柱完毕，全程无导常！
纳滤浓缩，活性碳脱色后，电导率也没见异常，混合树脂处理，加入量不到小试的二分之一，电导率就已合格，喷雾干燥得到产品，经分析所‘有指标都达到国外药典的要求，与小试样品对比，液相指标更优。这个很好理解，多过了一次树脂分离柱，又分掉了一些前峰与后峰杂质，收率就惨不忍睹了，只有小试的一半。
多了阴阳树脂的损失及过柱损失，这个可以理解，但为什么要用这么多阴阳树脂的原因没找到，再投一批中试？王近之向吴总请示。
“投吧，本次中试数据必须收集完备，为将来产业化提供参考。”吴总依然是一切以尽可能快的产出产品为先的观点。
四百三十二章 巴统压力
第二批过树脂开始了，为防数据不完整引起结果的误判，王近之针对电导率指标列出取样表，除了点样之外，准备了多个吨桶，每接一吨桶单独取混合样测电导率，确定结果无误后才进入纳滤。馏分截取绝无异常，过树脂液进入纳滤系统进行浓缩，直到总体积达到一千升左右，王近之取样分析并小试跟踪树脂用量。
怎么可能呢？每一个点的电导率从没超过一百的，比小试还好，纳滤后的浓缩液电导率却达到三千七百多，而小试只有二百多，这差得也太大了吧，小试跟踪阴阳树脂用量的结果，与第一批同一水平。电导率升高是什么因素引起的？纯滤的结构绝不可能会把外界的盐引入到系统的可能。王近之与章海良赵定岳等商议，唯一的可能就是浓缩时盐无法透过膜而与产品一起被浓缩了，小试的膜结构与中试的膜结构不一样。
“是的，中试有两套膜，一套切割分子量为一百，但对离子无透过性，另一套是单柱，另一套切割分子量为二百，可透过离子，但工作压力较高，价格也高，因巴统协议，进口极困难，最快估计也得一年。”原因找到了，可楼通永的回复让人绝望。
怎么办呢？第一批料处理难度不大，仿第一批立即二次过柱得到产品，可这么一来，收率，成本与产能成为一句空话，最多高成本地生产出几百千克给客户们寄一寄样品证明自个企业有这实力生产碘克沙醇而已。誓太灵是生产企业，一切以创利为目的，不是研究机构，借此证明自个有这成果即可。一年的时间等下来，黄花菜都凉了。
不管他，先把这一批料处理合格再说，纳滤柱属设备主要配件釆购范畴，让主管设备的陈总头痛去吧，王近之想了想，又如第一批一般把第二批处理到合格。
“听说公司有能力生产与人体等渗的双聚体碘克沙醇，好几个客户都表示了强烈的兴趣，包括杨仔药业与几个国外大公司，订单就压在我的桌子上，等着公司决定，这事就拜托诸位了。”陈总这里联系纳滤柱还没得到确信，蒋总又拿着意向订单急如星火地催货了。
“巧妇难为无米之炊啊，要产能就得大一柱，沟通的结果中试柱一年另二个月，这个性能生产的大柱人家根本就不允许出口。”协调会上，陈总无奈地摇了摇头。
“时间不等人，由开发部门牵头设法，必须在一个月内给出一份成本与产能评估报告，只要不亏本，成本高些在所不惜。”吴总狂吸了几口烟后睁开眼下结论。
冲锋陷阵的命，所有问题绕了一个圈子，又回到开发部。王近之愁眉苦脸地回到办公室，敲着电脑键盘，一时忘了下班。
“家里还等着你吃晚饭呢，人在哪儿了？”手机里传来妻子高九婉的声音。
王近之又独自发了会呆，失魂落魄地骑车回到家里，菜已没，只有饭。妻与妈妈抱
