小人物的医化三十年-第98部分
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“中间体质量好是值得庆贺的事，先往下投再说，到了成品，有国外药典的分析方法，我们就可以确定质量了。”王近之边祝贺李均森边与他讨论后面的投料方法。
碘海醇工艺是水解物与氯代甘油反应，碘佛醇是水解物与氯乙醇反应，两者的结构比较类似，所以，毫无疑问，讨论的结果是模仿碘海醇的配比与温度条件进行烷基化。
十六个小时后，第一个反应液出来了，原料还有百分之七点几，后峰已经达到了百分之四点六，比碘海醇的氧烷基高多了。这么高的杂质，接下来的纯化难度极大，并且，收率损失也吃不消，碘佛醇烷基化这一步必须得大幅度的优化。
不过，第一个反应就得到了主峰超过百分之八十的结果，还是让人看到了希望。一到两个月内有望得到比较理想的小试结果。课题组人人心中都充满了希望。
三百七十九章 热稳定性
碘海醇烷基化反应中，氧烷基的降低是依靠提高氯代甘油的投料比而实现的，之所以在碘佛醇反应中生成的氧烷基位置峰群比碘海醇高得多，应当是烷基化进攻试剂的性质不同而引起的，加大氯乙醇的投料比对反应用利。
“要不，我们冲击一下以氯乙醇为溶剂这个极限？”王近之与李均森不约而同地想到了这个思路，异口同声地说道。
第二轮的碘佛醇烷基化小试采取的操作过程是把碘佛醇水解物用氢氧化钠水溶液溶解，在常温下滴加到氯乙醇中，滴毕，反应至通霄，取样分析。水解物原料还有百分之二点二，后峰之类的大幅度地降低。主峰含量达到百分之九十三以上，与碘海醇含量相当。所谓的难题两天就搞定了，运气不会这么好吧？王近之与李均森面面相觑。
再保温了十小时，水解物峰只下降了百分之零点一，反应似已中止。课题组用精制盐酸调ph至4…6，减压蒸出水溶液与氯乙醇，再用活性炭脱色，加甲醇溶解、过滤除去氯化钠，减压浓缩甲醇之干后过阴阳树脂柱。拿过柱的料液进行液相分析，水解物的去除能力较弱，降到了百分之一点一，绝大部分后峰都被树脂吸附，总纯度达到百分之九十八点一。又距离成功近了一大步，浓缩精制后就可以得到碘佛醇小试粗品样品了，课题组十分开心，连夜按排实验。
“什么，杂质b指标由原来的百分之零点二升高到百分之零点八了。是不是昨晚上减压蒸馏时温度超了，导致产品分解？”第二天早上一上班，王近之与李均森看着新打出来的图谱，向宋俊文发问。
“绝对没有，严格按你们的要求进行减压蒸馏的，最高温度绝没超过六十度。”宋俊文急红了脸回答。
粗品还得选择合适的溶剂精制，只要在后处理的过程中能被去除，这一点杂质的升高不是什么大问题，王近之与李均森商量了一下，决定以正丁醇、异丙醇、乙醇三种溶剂分成三个实验平衡进行精制。碘佛醇并没有如碘海醇一般在正丁醇与异丙醇中高温溶清并转晶释晶，只在乙醇中有个溶清过程。
那么，选择乙醇进行重结晶吧，课题组明确了主攻方向，用不同配比与温度条件的乙醇进行重结晶试验，结果，其它杂质都有明显的降低，相关杂质a与杂质b降幅很小。再把成品溶解过树脂，杂质b又被去除了。
杂质a是原料残留，需要通过反应控制，杂质b是产品分解产物，只能通过降低蒸馏温度防止生成，可是，实验室真空度拉到顶，蒸水也得五十多度，也就是说合格的过树脂液经过减压浓缩这个杂质立即升高，无法在实验室得到合格的碘佛醇产品。
那么，设定温度做个溶液的热稳定小试探测一下分解温度？结果表明，当温度超过四十五度时，四十八小时以后，杂质就上升百分之零点一。
这个怎么办呢？四十五度以下减压把水蒸出在现在的真空泵条件下根本不可能，没有合格的样品就无法向客户寄样试水市场情况，下一步的销售与生产无从谈起，技术部束手无策。
“中试过树脂后是用纳滤浓缩的，不会有小试中出现的浓缩时温度过高的问题，如果只是杂质b超标，其它指标全检合格，可以考虑中试一批，主原料是自产的，这个风险我们承担得了。”在吴总办公室汇报小试进展时，面对着愁眉苦脸的王近之与李均森，吴总大包大揽地作出决定。
三百八十章 匆忙中试
公司舍得了这个本，部门当然密切配合，并且，一个中试的数量相当于几百倍的小试，每步中间体各留下一些，对以后的产品的工艺优化很有好处。
每一步的反应都很顺利，到了过树脂阶段了，过柱除杂的效果比小试的要好，特别是针对相关杂质a与后峰，过了柱子以后的水溶液液相跟踪，基本上达到成品的要求。
“产品有热敏性，纳滤过程中，泵循环运转也可能会导致温度的升高，为了保险起见，我们先把过树脂液进行预冷，冷到接近零度，再把纳滤液也经过深度冷却，原冷却水改成七度水，如何？”课题组已成惊弓之鸟，生怕一个操作不慎又引起杂质b超标，在操作上能保守的尽可能保守。
经过二十个小时的纳滤，料液浓度达到百分之二十五以上，检测分析，杂质b与刚过树脂的相比没有任何变化，可以进喷雾塔进行喷雾了。喷雾的最高温度是220度，虽然停留时间很短，只有十几秒，可温度实在太高了，并且，喷出后的固体在塔体与旋风分离器内还得存在十几小时，塔体内的温度达到七十多度，是不是会引起杂质b的升高，大家的心里都不踏实。喷雾的四小时里，王近之、李均森等如坐针毡。
终于，喷雾结束了，也不待喷雾塔冷却，宋俊文匆忙地取样送到赵定岳处检测。
从配样到检测预计需要一个半小时，结果出来的时间应当是中饭时分，三个端着饭碗围在液相仪器前，看着电脑里液相曲线一点一点地往前走，杂质a、主峰、终于到杂质b的位置了，出来了，爬高了一点，又爬高了一点。不会超过设定的合格线吧？大家的心被悬到嗓子眼。将到合格线了，曲线掉头向下，基线又平了，大家松了一口气——杂质b指标合格了。
经过乙醇重结晶、烘干，产品按国外药典要求全部合格，可以寄样了。可是，王近之隐隐的总感觉有些不对劲，但说不清楚什么地方不对。
办公室前，王近之举起茶杯，低头沉思。茶叶放多了，这茶好苦。王近之突然想起，碘海醇喷雾时偶尔有少量固体进入嘴吧里味道是甜的，而在碘佛醇退料时少量固体进入嘴吧的味却透着一些苦。按结构分析，同时多羟基化合物，同样是甜味的可能性更大些。有可能有没有打出来的后峰。结构上是碳链含氯。
想到这里，王近之连忙走进分析室，说出了自个的怀疑，并画出了可能的结构式，对赵定岳说：“是不是对成品再走一针液相，延长检测时间，看一看什么情况？”
“药典的权威性不容怀疑，我们已按要求把停止时间设置到了主峰出峰时间的三倍，比药典要求时间还长了一倍。”赵定岳笑了笑，指着仪器说：“这台又是安洁仑的牌子，更不会出错。”
“就试试看嘛，图个安稳，对你们而言也就几小时的时间。”王近之厚着脸皮请求。
两人的交情在，赵定岳不好拒绝，只得答应说：“好，我安排分析人员在晚上中班下班前给你进一针，让他一直运行到明天早上，停留时间有个六七个小时，这样，你才会死心，不再怀疑药典。”
虽然因为交情的原因，赵定岳给安排了检测，但在他的心中是很不以为然的，在检测人员的心目中，药典如宪法。
第二天早上，王近之立即在分析室等待，赵定岳打开电脑，查看曲线，主峰后的三倍、四倍、五倍都没杂质峰，到六点五倍的位置，突然出现一个很大的尖锐峰，积分后数据有百分之六点六六。
三百八十一章 方法学研究
中国人有个说法，叫六六大顺，杂质指标百分之六点六，这在新产品研发上不是大顺，而是灾难！
由峰形看，绝对不是检测误差，也就是说本批中试物料有一个很大的杂质没有去除。那么，以前的小试样品是不是同样地存在着这种后峰没有被检出的情况？
经过复检，所有批次的小试在主峰六点六倍左右的位置上都有这个杂质，并且数量都不小，最大的有百分之七点三，最小的百分之四，也就是说，这条工艺路线有系统性的问题没有被课题组发现。
杂质可能是什么，怎么个确定它的结构，下一步我们应该怎么办？技术分析会上，大家纷纷发表意见。
“按工艺流程分析，脱保护基氯乙酰基时，还得同时把氨基上的氯乙酰基中的氯给水解掉，生成羟基，我们的杂质是不是因为氯乙酰基上的氯没掉完全而引起的呢？”王近之在黑板上画出了结构式与可能的副反应为大家分析道：“现在的碘佛醇水解物分析方法，只分析没反应的原料碘化物，及保护基没有脱离完全的中间体，如果这个杂质的出峰时间大于主峰的两倍，就有可能在现在的分析方法中没被检出，从而带到后面的反应中，与氯乙醇进行反应生成现在的后峰。”
由结构分析，这个可能性很大，赵定岳当场表态叫课题组送三批典型的小试与本次的中试碘佛醇水解物样品，由他这里重新分析。
经过一个通霄的分析，结果出来了，果然如所料，不过，要最后确定是否就是这个杂质，还需要对它进行合成。
小试中，把醋酸钠水溶液的高温水解改成了硫酸催化下的酸性水解，很快，得到了氨基上的乙酰氯基氯没掉的产物，与现有的碘佛醇水解物进行对照，出峰位置相同。经过氯乙醇烷基化后，经树脂纯化，得到了对应的杂质，出峰位置也与六点六倍后峰处的峰重叠，可以确认，就是这个原因引起的。
为确保万无一失，两个样品送上海药检所进行结构确认，课题组进行如何才能让水解完全，后峰控制在百分之零点二以下的小试。为什么确定为零点一，是因为质量指标中，单个不明杂质的要求就是这个值。
“树脂与精制都对它又没有去除能力，这么严的指标要求，我们怎么做得到啊。”连续探索了十几个实验后，李均森有些绝望了，加大碱量，提高ph值，再升高温度，水解是完全了些，可是，碘也被水解下来了。ph值还是保持在原来的水平吧，当杂质低于百分之二时，基本上不再往下水解。
要到六点六倍主峰的位置才能知晓杂质数值，一个样品走完液相得三小时，这个分析速度太慢，显然是不符合小试与中试的需要快速知道结果的要求的。赵定岳边调节液相流速与流动相配比，边感慨地说道：“想不到药典也不能死搬硬套的，我算是上了一课了。”
经过几轮参数调整，检测中心找到了只需要半小时就能完成分析，并且每个杂质分离度都很不错的分析方法。
有了合适的分析方法，实验进度加快了许多，可是，无论怎么优化，都无法把反应液的氯乙酰基杂质控制在百分之零点二以下，最好的结果也就是百分之一点九。
精制溶剂与条件一换再换，都无明显的精制效果，活性炭，树脂及各种吸咐剂对它也无任何去除能力。
课题组有些绝望了，难道说这条工艺路线得不到合格的产品，我们做了这么长时间只能放弃？
三百八十二章 酰氯路线
前面都很顺利，到了最后关头却以失败而告终，这种感觉有如足球场上，一路带球带到对方球门，抬脚猛射，却被守门员扑住一般，那种失望，无以言表。
没有控制这杂质的方法，再不死心也得放弃。课题组讨论之下，决定主攻以三碘异酞酰氯为出发原料，经乙酰氧基乙酰氯对苯环上的氨基进行进攻，这样的话，就从源头上解决了氯乙酰化杂质，工艺上与质量研究上都不需考虑它，至少这一只拦路虎是不存在的。
以dac为溶剂，在低温条件下让三碘异酞酰氯与乙酰氧基乙酰氯反应。第一步反应很顺利，转化率接近理论水平，只少量的杂质，可中间体怎么从偶极非质子溶剂dac中拿出来呢？拿常见的与酰氯不发生反应的有机溶剂一种一种地尝试下去吧，经过讨论，课题组列出了乙酸乙酯，甲苯，苯，氯仿等多种溶剂进行析料试验，结果显示氯仿析料能得到颗粒状结晶，并且容易过滤，收率也最高，乙酸乙酯不析料，甲苯与苯析出的产物又细又粘，很难过滤。
中间体得到了，下一步的反应是在三乙胺的催化下与氨基甘油在dac溶剂中低温反应，反应与第一步一样十分顺利，可反应结束后的析料却没这么简单了，同样的四种溶剂完全全溶。
料液析不出来，得不到想要的中间体，怎么办呢？扩大溶剂范围再选再试。二氯甲烷，甲基叔丁基醚，异丙醚，正已烷，环已烷等等一种一种的试过去，几乎同一种结果，或是全溶，或是只析出一团粘乎乎的杂质，根本无法过滤。
既然无法过滤，干脆就直接往下醇解，不结晶了。百般无奈的条件下，王近之与李均森想出了这么个笨办法，……l加甲醇回流醇解。回流几小时后，发现有固体物料慢慢地析了出来，极可能是碘佛醇水解物，液体越来越稠，即将下班了，王近之吩咐先停止反应，过滤出部分固体送检。
赵定岳很配合，连夜按排杨靓青给课题组分析。第二天早上刚上班，王近之李均森宋俊文等三人就集中在分析室。
“不会是某人看中我们部门的小杨，集体替他过来提亲了吧。”赵定岳边打趣边打开电脑，屏幕显示碘佛醇水解物液相纯度百分之九十九点二，基本上没什么后峰。
奇怪了，色泽呈灰色的，色谱纯度
