小人物的医化三十年-第122部分
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四百七十一章 路线变更
王近之一下子如掉入冰窑，找到一种理想的溶剂不容易呀，其它偶极非质量溶剂回收困难，于是问林利勇道：“六甲基磷酰亚胺在合成中使用，我们控制它的残留量不大于某个特定指标不行吗？”
林利勇沉默了好半响，回复说：“文件没规定说不行，可原创厂家与其它申报的厂家者没用到这个原料，缺少研究资料，我们第一家使用，就得用数据补齐，另外，即使补齐了，也受评委质疑。并且这费用也是个天价，更复杂的以后每报一个国家的注册，都得单独对这进行说明。”
这是大实话，只要有指标，想出去除方法即可，没有指标，我们得通过药理毒理与人体试验去证明它并设定一个能得到专家们认可指标，隔行如隔山，谈何容易。
长痛不如短痛。还是进一步查阅资料，更改路线来得干脆，给张一益一个手机的事儿，想通这一层关系，王近之也释怀了。
资料查询的结果，用乙腈替代也有可能可行。乙腈是常用的分析试剂，向赵定岳处先借用一瓶色谱纯的开展实验再说。
丨乙腈对碘帕醇碘化物的溶解度没有六甲基次磷酰胺高，偶极距也小，活性没有六甲基次磷酰胺强，所以，配比大，反应温度高，六甲基次磷酰胺在低温下反应，而乙腈得在接近回流的条件下反应，这是根据化工常识就能推导得到的，只几天时间，相关部分的优化结束，接下来的最大问题是溶剂回收套用的质量与成本，因为反应过程中有冰醋酸生成，通过简单蒸馏无法把乙腈与冰醋酸分离，上塔精馏的话也会有一定量的冰醋酸留在回收乙腈中，纯度提高到98左右，再提高小试精馏难度就很大了，得第二次上塔，一旦二次上塔，冰醋酸能合格了，空气中的水份会小量进入到乙腈中，并且，在中试上采取二次精馏从成本上与产能上都是不可取的。
也许，乙酰化反应对冰醋酸没这么敏感，少量残留不影响反应结果，因为反应生成的副产物就是冰醋酸。这么考虑后，王近之初步确定回收后乙腈标准为冰醋酸含量少于2，小试验证，对反应的影响很有限，乙酰基虽然略有升高，但同样可控。
减压蒸去乙腈，水析、过滤、烘干，得到乙酰化保护物，再在乙腈溶剂里用L…丙酰氯在高温下进行氨基酰化反应，小试同样的比较顺利，回收的乙腈里含有少量的L…丙酰氯，对套用不产生影响，氨基酰化并回收溶剂后，水解与过柱的操作方法同原工艺。
过柱开始了，第一批小试洗脱出料的速度比原工艺的更快，原工艺得四倍树脂的水量后点板即有斑点，而这个水解反应液洗脱了二点五倍的水量即出现紫外吸收峰，很显然，吸附力出现问题。
“应当是乙腈残留量太多引起的，把另一部分反应液测定一下乙腈在水里的峰面积，内标确定乙腈在溶液里的含量，同时，采取减压蒸馏的形式，蒸去一些前馏份，中控乙腈残留，得出小试参数。”看到第一个乙腈内标的积分面积后，心算了一下，乙腈残留达到11，王近之心中有底了，原先的判断正确，小试问题不日可以解决。
减压蒸去前馏份后，检测结果反应液中的乙腈的残留低于01，下一批开始，过柱效果应当可以大幅度地推高的，王近之长长地松了一口气。
上柱后，吸附力恢复正常，四倍树脂的水量洗脱才出来产品，与原工艺进行平行对比，各个结果都类似，二天后，树脂洗脱结束，浓缩得到产品粗品，液相指标也与原工艺相同，小试技改成功。
小人物的医化三十年
四百七十二章 乙酰基杂质
在吴总的急催下，三批小试工艺验证很快就完成，报告隔天也出来了。吴总凝神地看着报告说：“立即中试吧，时间不等人，我们已浪费了二个月了。”
浪费？六甲基磷酰三胺作溶剂的小试与中试这么成功，在领导心目中是浪费时间！胡董等其它领导有这么想法王近之毫不奇怪，人家不懂医化合成，以成败论英雄很正常，吴总突然这么说，无论有意还是无意，王近之有一种拨凉拨凉的感觉。也许，吴总只是受他人心理的影响吧？
很快，蒋总通过关系从另一药厂调剂了三吨乙腈开始中试，第一步乙酰化反应，中控显示过程控制一切正常。进烘箱真空烘干十六小时后退料，干燥失重正常。接下来就是L…丙酰氯的酰胺化反应，反应十小时后，第一针中控，原料残留还有9，乙酰基杂质数据就已经达到03，而小试反应结束也不会超过014的，差别太大了。
什么原因呢？醋酐乙酰化结束时，曾取反应液在实验室里过滤烘干后与L…丙酰氯进行过小试验证，没有异常啊，同一批反应液，为什么一到中试又出事，王近之百思不得其解。取了实验室留样的乙酰化物再次平行小试，结果，原小试后处理的合格，中试结晶、离心、真空烘干的不合格，细查了记录，所有细节全部相同。
既然细节都相同，那么得从操作文件无法写清楚的细节入手进行分析，而在这分析前，更要紧的不是查明操作细节，而是查出什么样的因素才是影响质量的主因。乙酰基杂质偏高，自然是冰醋酸或醋酐残留引起的，想到这里，王近之拿了样品，叫赵定岳顶空进样，对残留溶剂进行分析。
分析结果果如所料，中试烘干料冰醋酸含量为014，小试的冰醋酸含量为003，相差一个数量级，原因也比较清楚，中试料层厚，料又硬，呈片状，内部很不容易彻底烘干，而小试是粉状，易烘。
本质原因找到了，控制起来自然不难，建立中控，当冰醋酸残留低于005时退料，王近之自信满满地进行第二批烘干，结果，十一小时后取样，冰醋酸残留027，以后每隔两小时取样一次，直到第十六次取样，指标基本不变。
是料层厚度与乙酰化保护基高温有少量分解所致，料都打过粉再烘了，设备不变，最后的结果也极难改善，把经托盘烘箱烘干的料打粉，再用双锥烘箱动态高真空烘干十二小时，分析结果与小试同一质量标准。
乙酰基杂质这一关过去后，一直到碘帕醇反应液，中试没再出现意外，过树脂后，粗品色谱纯度合格，再用乙醇在精干包内精制一次并烘干，即可得到合格品，成功在望，大家都充满期待。
连续跟班二十小时后，第一批碘帕醇成品出来了，送抵检测中心后，检测中心主任反馈说：“产品里面有异物，外观不合格。”以检测中心的文件规定，其中一项指标不合格，产品就被断定为不合格，言下之意就是其它指标就不打算安排检测了。
根据观察，异物是亚弧焊表面氧化层碎屑脱落。新上的中试，精烘包又是第一批投料，这么多的管道与阀门，虽然经过了钝化与全面的拆洗，可谁知道有那个角落还有微量残留？
“异物的问题设备运行一到两批后会合格的，第一批料，你先替我做一个全分析，看一下其它指标合不合格再说。”王近之急起来了，拉上小蔡就到了吴总办公室。
“这是中试生产，还没到产业化的程度，不用进一步讨论了，先按要求把指标全检，再等公司与客户联系后通知。”吴总一锤定音。
小人物的医化三十年
四百七十三章 乙腈涨疯了
检测结果，除异物与细菌内毒素指标超标外，其它指标都合格，而异物与细菌内毒素是环境控制不严导致，不是合成因素造成的，也就是说技术问题不大，清洁与设备还得改进。
中试的重点由原来的化学指标控制变成了清洁要求的提高，王近之向公司求援后，临时向公司借用了碘海醇精烘包的副主任卢彬纯到中试负责碘帕醇精烘包。
紧接着的两批碘帕醇中试，成品指标全部合格，质量关算是走过去了，原料成本达到七百二十元每千克，而每千克售价不到一千元，加上其它成本，刚好处于盈亏点附近，控制上略有不慎，就有可能亏本，而乙腈占了总成本的16，对成本有着较大影响。
看到报表，吴总急了，找到王近之与陈骨良说：“给你们一个月时间，在中试控制上把乙腈成本降到占总成本的10以下。”
中试乙腈单耗偏高，主要是由乙腈、冰醋酸、水等三相沸点比较接近，精馏困难造成的，三批中试中，为保证质量，中间馏分与前后馏分没有进入成本中，把这部分物料加入后，再加强精馏控制，消耗下降30个点并不困难，王近之与陈骨良略作交流，当面向吴总拍胸膛保证说：“没问题，在一个月内我们把它搞定。”
为什么前后馏分与中间馏分会偏多呢？显然，是中试精馏塔分离能力不够好，而决定精馏塔分离性能的，主要有填料与回流形式的设计，一开始时，中试认为冰醋酸有腐蚀性，所以采取了陶瓷鲍尔环作为填料，而鲍尔环的效果与波纹填料相比，显然差了一个档次，同样是波纹填料，不锈钢丝网的因密度较大，又优于陶瓷烧结网。回流形式上，因中试精馏塔塔径小，外回流对小塔的参数波动大，显然也是不合适的，为什么设计上采取外回流，完全是套用了大生产设计的结果，要改进难度不大。
王近之与陈骨良商量后拿出改造草图说：“我们中试的另一支塔就是316不锈钢波纹填料的，根据防腐手册资料查询，如水份含量不高，316能耐冰醋酸，只要对塔顶冷凝器结构进行改造，应当可以提高乙腈回收率的。”
与设备副总陈前商议后，计划用不锈钢塔回收乙腈，通过增加干燥设备防止空气里的水份进入等等的技改，完善了设备图纸，并交给机修车间主任韩军建进行改造，四天后，设备改造完成，投入乙腈回收工艺中。
从一开始，课题组对本条工艺评估就是成败决定于乙腈回收率的高低，所以，所有馏分都装桶备用着，合并上不锈钢塔精馏回收后分析统计，又回收了四百多千克合格的乙腈，本项单耗下降了百分之三十八，回收率达到预期。
王近之与陈骨良得到乙腈统计数据后，兴奋地开始写总结，准备向公司申请奖金。
“这个产品完成了吗？你们仔细看一下财务报表。”吴总边看申请边把财务部长施华少叫到办公室。施部长的报表显示，乙腈的成本非但没有下降，反而上升了21。
“这不可能，上一张报表与这一张只差两周，后一张多了部分回收乙腈，怎么着成本都降的。”王近之急红了眼。
“先别急，仔细看一看数据与价格。”施部长指了指报表的中间，原来，乙腈价格变了，两张报表的价格差了近一倍。
“怎么回事，为什么价格上实现双轨制？”王近之疑惑地问。
“一个国际大型的乙腈生产厂家发生了爆炸停产，乙腈价格直线上升，我们的生产成本始终与现行价挂钩的，以涨价后的价格计，现在的单耗成本无法过关。”吴总对报表进行了补充说明。
小人物的医化三十年
四百七十四章 RGMP
乙腈涨价是不可控因素，与开发部的技术成熟程度没有多大关系，时间又是年底，事关年终奖，2008年全年，因为主要精力放在车间搬迁与注册上，本来就没什么能拿奖金的研发项目，全开发部的人都眼巴巴地盯着碘帕醇中试成功拿奖金过年呢，现在说没就没了，王近之无法向部门成员交差，所以，还是硬着头皮问吴总提出：“按合同规定的成本指标确没达到，可这是不可控的市场因素，”
“我知道你们感到委曲，可企业不是慈善机构，产品成败得看能否为企业带来利润，看在你们为企业增加了一个产品贮备的份上，我向董事长争取一下基本奖吧。”公司大了，制度的执行有严肃性，市场乙腈涨价又不是开发部能主导的，可社会现实就这样，考虑到整个公司的平衡，吴总能做的只有这些。
以前开发部年终奖以万元为计量单位，现在，人多了一倍，奖金总额却只三千，不到以前的二十分之一，分到每个人头上简直是夏天里的毛毛雨，头发都没打湿就被大阳晒干了。
没了年终奖，这年过得实在是紧张，好不容易有了一周不需加班的春假，可手头上没有闲钱，还是出不了远门，只能陪着妻子在县内的山坡里爬上一爬，健身减肥又可交上朋友，关键是省钱。
随着自驾车的普及，户外登山的人多了，春节期间，公盂顶上五颜六色的有几百顶来自全国各地的帐篷，作为地主的王近之自然负有推广当地风景名胜的责任，酒喝高了，顺嘴编了个公盂风景为什么这么美与大禹治水的神话。
又到节后开工日，按惯例同事们聚个餐，可因为上年底奖金总额太少，部门没留公积金，王近之与赵定岳商量后，肉痛地各拿出一千私房钱请客。在部门同事开开心心的敬酒声中，王近之与赵定岳苦笑着回敬，不是心痛这钱，而是考虑以后的奖金从那里来。公司的形势变了，以前的奖金计算方法不再适合现在实际的需要。
开工的第四天，吴总召集了王近之、赵定岳、陈骨良、林利勇等开会，会上指着边上一位理着平头的眼镜另说：“我给你们介绍下，这是你们的新同事，叫姚水皮，研发中心计划成立RGMP管理部，由他担任部长。”
RGMP？听字面的理解就是在研发小试上即开始进行GMP规范管理了，可是，研发上有太多的不确定性，进行GMP管理条件已成熟了吗？抱着这个疑问，王近之等几人都静静地等着姚水皮拿出什么样的管理方案。
首次发言，姚水皮拿出的方案与生产上GMP管理没什么两样，文件、记录、清洁等等。王近之刚想发问，赵定岳站起来发言道：“姚部长，我想以左氧产品研发为例，请教一下我们部门的GMP管理，比方说，日本注册成品检测方法与国内的不一样，现在，我们根据中国药典制定了企标，各项中控都按企标对应的指标制定，是否成品釆用日本标准后，所有中间体研究文件都被否决重做？”
不同国家的需求厂家，质量要求不一是常态，而一个
