小人物的医化三十年-第123部分
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不同国家的需求厂家，质量要求不一是常态，而一个国家的用量往往都不大，按这要求执行，企业很长一段时间的质量研究都会是白做，一个国家或大客户一个中控质量标准，这个质量研究的工作量可是天量。大家静等着姚三皮怎么解释这事。
“GMP向药品研究的源头推进是发展趋势，我们誓太灵得提前介入这套管理模式，取信客户，让客户对我们有个良好的印象，至于具体的问题，我们得具体分析，一步一步地制定出合适的GMP文件。”说完开场白，姚水皮在频幕上打出他的研发GMP文件目录图解。
小人物的医化三十年
四百七十五章 亚胺培南
这与公司产品的GMP有重大差别吗？就把生产两字换成中试，其中内容几乎一字不改，而关于小试与分析方法如何建立GMP的内容，更是一个字也没涉及，赵定岳有些呆了，这太答非所问了。
“接下来，我再介绍制剂研究方面的研发GMP管理。”姚水皮把页面转到下一页，继续他的发言。
制剂？到目前为止，誓太灵并无制剂的研发与生产，现在谈这个管理的GMP有些太早了吧？王近之与陈骨良也有点蒙了，难道说我们研发中心立即就要展开制剂的研究了？虽然平时讨论也有涉及，但硬件制剂实验室都没建呢。如果说只是现在的小试与中试研发向GMP靠拢，设立一个GMP管理员得了，绝无成立这样一个部门的必要，公司为什么会作这决策呢？当然，这话只能烂在肚子里。会后，王近之、赵定岳、陈骨良、林利勇四人在小酒馆里碰了个头。
“这事有些奇怪，这些天小蔡正向公司提出辞职，为什么不是把他安排在质管部任部长而是新设了一个目前并不必要的部门，从事类似的管理工作？”林利勇提出了在座几人都特别关心的问题。确实奇怪，也许公司另有特殊情况，我们按公司要求配合即行，酒席间，大家达成了共识。
RGMP部门开始正式运行，编制就姚部长一人，工作内容是定期检查中试的记录，小试与质量研究的内容因为太多的不确定性，暂时不纳入管理体系。姚部长经常出差，在公司难得见到他的身影，也许是公司在布一个更大的局吧？王近之没有过多地关注这事，根据吴总的意见认真地进行双环母核及后续培南类产品的布局。
双环母核的技术瓶颈铑触媒的套用交到周一强已有两个月了，没有任何进展，新产品开发只争秒荫，速度慢了，其它企业在我们之前开发成功，不能进入第一梯队，结果必然是人家吃肉我们喝汤，看了看周一强的实验记录，王近之有些生气地问：“铑碳用后回收铑，再制备到铑碳，就一些活性炭与酸碱，铑碳为好几千元一克，其它是几千元一吨，怎么着再生的成本都不会超过铑碳成本的万分之一，完本可以忽略不计，每次再生不就得了，拼命研究套用次数与套用条件有必要吗？”
查来的技术资料上，都把催化剂的套用作为重点，周一强捧出一大堆的资料给了王近之抗辨说：“我这是根据国外的技术资料进行重复的，不会有错。”
交流受阻，王近之有些发火了，中试车间的任务不重，干脆，王近之把熊伟安叫到办公室，吩咐他进行铑碳的回收与重新制备，按照这个思路，双环母核的收率与成本很快的稳定下来，从经济核算上，达到五千元每千克以下，项目完成了，周一强的脸也绿了。
双环母核可以小试量产，但它只是个中间体，要以它为原料制成某种碳青霉烯产品才能作原料药商品化，经过讨论，公司计划把亚胺培南列入公司首个碳青霉烯原料药进行开发。
亚胺培南由美国默克公司1985年开发，因其优越的药理活性和高化学稳定性而成为世界上第一个用于临床的碳青霉烯类抗生素，对革兰阳性、阴性需氧和厌氧菌的抗菌活性，已成为耐药菌株的有力武器。根据市场调研，这个产品是市场开发的热点，目前，国内就有七家医化企业在开发中，没有对外公布而实际上已在小试的研究部门还不知道有多少家。
“总之一句话，我要求的就是进度、进度还是进度。”吴总在项目启动的会议上挥舞着双手说：“目前情况下，成本是第二位的，只有抢占市场制高点，产品才有前途。”
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四百七十六章 钆贝葡胺
要抢占市场制高点，就得在最短时间内完成小试，根据现有开发部的人手，王近之安排了周一强与熊伟安各带一个组进行小试，按贯例由周一强组先选择合成路线。
文献报道共三种合成路线，路线一为一锅法，由双环母核出发，磷酰化、与对硝基苄基保护的侧链进行缩合得到双保亚胺培南，催化氢化得亚胺培南，报道收率43，该法反应中所用的对硝基苄基保护的侧链和产物双保护亚胺培南均不稳定，其应用受到限制。
路线二由双环母核出发，通过一锅煮的方式，磷酰化后与侧链连接、氢化到产品，此方法虽然能够提高每步收率，报道收率56，但也使各种原料和产物的大量累积，导致氢化反应时催化剂中毒，氢化不完等。
路线三以由双环母核出发，磷酰化后直接与疏基乙胺盐酸盐反应得到固体的溶剂化物，此溶剂化物与亚胺苄醚偶联，催化氢化制得亚胺培南，报道收率78。
周一强很自然地选择了报道收率最高的路线三，一次遇鬼总不会次次遇鬼吧，周一强组织课题组开始上报合成原料。
紧紧张张的三周过去后，历史又一次重演，周一强组没有如愿地得到产品，更不必谈什么收率了，而熊伟安组却通过一锅煮后再硅胶分离，得到了几克样品，经过赵定岳分析，结构正确，亚胺培南的合成路线打通了。
“两组都得继续努力，但同时有个截止期限，三个月内不能达到报道的收率与成本目标，项目必将强制中止。”王近之看了他们上交的小试报告后，强调了产品小试开发的进度要求。
周一强面有难色地回复：“这时间有点赶，全新的项目呢，太多的不确定性。”
由化学方程式计，最长也就四步反应，并且至少其中一步是不需提纯分离就可往下的。王近之由离职后在其它公司做定制产品的王涛锦了解到的信息，他们的考核是不管产品难易，平均每人一周完成二步化学反应，我们课题组有四人，原料充足，已探索了一个月，再给三月还没把握交样品，这样的速度还不被人远远地甩在身后？王近之变了变脸色说：“原料、仪器、分析等条件我来协调，这个进度计划不仅是我的要求，更是公司客户对我们公司的要求，不能变。”
两个课题组各自准备实验，王近之拨出手机，向浙大药学院了解钆造影剂的小试进程。
“什么，原来从事钆贝葡胺小试合成的研究生张益益报考了省药监局公务员已被录取，过些天就去那里上班？”听到电话那头孙博士的回复，王近之蒙圈了。
因为工作稳定、待遇好，不知从什么时间开始，公务员成为大学生与研究生求职的热门，张益益这么一走，项目立马脱节。不过，说实话，王近之的心态是庆幸更胜于遗憾。这项目已放浙大药学院整整一年了，虽说打通了路线，得到以药典检测方法合格的液相，但中间体BOPTA的液相中除主峰外有两个超过02的杂质，在与钆络合并与葡甲胺成盐后在主峰中不见了。钆贝葡胺最后一步络合成盐没有提纯作用，杂质不见了只有一种可能，就是被并到主峰中，即实际质量是不合格的，药学院虽是全国顶尖的研究机构之一，碰到具体问题，未必有企业钻得深。
接完手机，王近之拉着赵定岳到了吴总办公室说明情况，吴总猛抽了二根烟后说：“这样吧，过两天有个硕士毕业生叫李巧灵会到你们这里报到，到时与浙大作个交接，项目交给他负责，我们自个企业负责合成。”
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四百七十七章 左氧日本标准
李巧灵曾是誓太灵的员工，考上研究生后辞的职，毕业了又回归誓太灵，吴总对他知根知底，负责这个项目绝对是个合适的人选。
三人一起到浙大药学院交接钆贝葡胺小试，结果发现技术比想象中的更不成熟，只丙酸钾盐能顺利做出来，BOPTA反应液十批中有四批不结晶，得不到任何产品，钆贝葡胺成品的结构是否正确也没最终的鉴定结果。
孙龙博士连声道歉说：“因为钆具有顺磁性，对核磁共振的检测分析有很大的干扰，目前，国内还没有这方面对应的分析技术。”
这个可以理解，但成品检测受条件限制测不出来，中间体BOPTA的分析方法与杂质结构确认就更显得重要了，因为从BOPTA到钆贝葡胺再也没有精制提纯过程了，实验中，课题组对BOPTA的质量也并无深入的研究，很显然，在质量研究的理念上，作为高等学府的浙大还落后于企业。听完小试总结的PPT介绍，赵定岳拉了拉王近之的衣角示意私下作个交流，两人借口上洗手间走出会议室。
“老兄啊，这事有点悬，钆贝成品的质量指标有几十项，特别是元素残留指标，浙大的小试总结上一句话也没有提到。更关键的是钆的顺磁性对结构分析的影响，根据我的了解，国内没有一家研究部门有这个能力进行分析，除非我们能够通过什么技术手段制备得到单晶，但结晶得到单晶需要有光衍射等仪器，我们我做不了。”赵定岳以十分担心的口气说道：“这个夹生饭我们不一定有能力把它吃下去。”
在市场上报一个产品不容易，只有夹生饭才有吃到的可能性，熟饭抢饭碗人的太多，王近之对这个深有体会，回复说：“顺磁性的问题孙博士也这么说的，大家都不能做不见得是坏事，评委也能理解，关键的是中间体BOPTA的杂质你有没有把握一个一个地把它的结构搞定？”
“这个我可以打包票产品移交到我们自个研发后二周内把分析方法搞定。”赵定岳自信满满地答复。
虽然说有分析上的难度，但已经市场化的非离子碘造影剂产品小试全部合成完成了，誓太灵的未来能做的产品研发方向定位之一就是钆类的造影剂，两人在洗手间里商量了一会后手机请示吴总，吴总表态：“无论对方做到什么程度，接受下来再说，有什么不完善的我们自个慢慢地解决。”
项目接收完毕，归途中，王近之与赵定岳聊起过程，不禁悲由心来，高校的成果太不接地气了，文章一篇又一篇的，报道收率都很高，可实际呢？基本上是仅仅能得到产品而已，与产业化根本扯不上边儿，钆贝葡胺就是个活生生的最好的例子。
钆贝的课题刚开起来，正开着第一次的技术分析会，林利勇急急地推门进来说：“有一件大事需要你们帮忙给我安排一下，左氧日本注册，因为成品的检测方法与国内的不一样，相对应地，所有中控方法也得随之而改变，日本方的审计员一个月后到公司。”
中控方法都还没开始探索，色谱柱型号也不一致，到货都得三个月呢，现在变成三批生产记录中控得全按这个要求执行，简直是天方夜谈。可出口日本的左氧价格比国内的高，并且还可以享受国家退税补贴，丢了日本市场，造成公司的损失，这个后果绝非开发部所能承担得了的。王近之急忙拉上赵定岳上各家企业跑关系，借色谱柱，还算运气，药厂有两根同型号的报废的旧柱子，虽然说灵敏度差了些，可用作中控倒也说得过去。大排档上一场醉后，中控的事搞定。
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四百七十八章 碘海醇国标
这可是第一次接受发达国家的现场审计，虽然中控的柱子解决了，可面临的其它问题还有很多，公司上下极为重视，由方擒虎与徐龙川等两位副总负责成立迎检小组，开始全面地进行着准备工作。
一番预检，结果发现除了多达上百条各种常规的缺陷项之外，相关的技术研究上，还缺少《生产工艺和过程控制》、《生产工艺的开发报告》、《分析方法的验证》、《包装材料和容器的材质相容性研究》等等分析方法变更后的对应文件，缺陷可以整改与解释，缺项是基础研究，要补齐数据没有个半年一载的绝对无法实现，因为如稳定性研究等工作，它的周期就有这么长，而公司搬到新厂区后，新的进口的稳定性试验箱采购到位都只有几个月，柱子都刚在一天前搞到，还来不及进行第一轮的分析，分析方法的验证更是无从谈起。
王近之与赵定岳十分的忐忑，向林利勇请教道：“搞步就班是来不及的，你看一下有没有什么好的办法解决这个问题。”
林利勇想了一想说：“编加补测呗，跳过分析方法的研究，直接补写《分析方法的验证》，至于工艺研究与开发报告等，只能用原来提供给国内的文件补充一些数据提交了。我想，日本审计员能够理解的。只是，回收溶剂这一块在生产记录中不要让它出现。”
办公楼的灯光夜夜地亮着，各部门集中在一起加班加点地补写材料中，重抄、重抄、再重抄。现场指挥卫诚与蔡祥忠嘴里出来最多的词就是这个。监近日本审计员到公司的前一天晚上十点，参加顶目审计的全体成员拖着疲惫的脚步走出厂门。
“唉，怎么查都有小缺陷，再给一个月恐怕也补不周全，听天由命吧。”林利勇叹气着打开车门。
“不用这么悲观，会通过的，要不，我们几个一起小扁大排档里一起聚一聚？”吴总出面邀请道。
王近之、赵定岳、林利勇、陈骨良等来到排档吃霄夜，点了几扎啤酒，放松一下心情。坐下来后，王近之发现少了一个人，四处张望着问道：“今天没看到卫诚，他上哪儿去了？”
“他啊，另有要事。”吴总回了一句后，转移话题边感谢大家这段时间的付出边为大家打气做好明天的迎展工作。
一上班，公司领导就吩咐大家在厂门口列队欢迎，八点二十分，客人的车子到了，说是日本官方审计，可来
